AKT信号通路中蛋白质失衡可诱导癌症

来源:无锡太医堂中医院   发布日期:2018-10-17 19:15   浏览次数:100 联系我们

利兹大学和得克萨斯大学M.D.安德森癌症中心的研究者Timsah等在一项关于卵巢癌的研究中报告,Plcγ1与Grb2这两种蛋白可竞争性地与细胞壁结合受体FGFR2相结合。当Plcγ1占优势时,可触发Akt信号通路,并导致不可控的细胞增殖。Grb2蛋白的丢失可导致原发肿瘤附近生长出多发瘤,提示蛋白质表达失衡在肿瘤转移过程充当着一定的作用。相对于Plcγ1和FGFR2,Grb2表达水平较高的患者预后显著优于Plcγ1表达水平较高的患者。

目前,基因变异被认为是大多数癌症的主要原因。然而,Timsah等的研究表明,即使仅仅只有蛋白质表达失衡也可导癌症。此研究还表明,蛋白质表达失衡是强有力的预测工具,可用于预测患者对化疗的反应性以及癌症是否有转移的风险。这一发现也为探究新的治疗方式打下了基础——即衡量并预防蛋白失衡的风险。

通讯作者Ladbury教授认为,人类基因组测序已然成为人类的一项巨大投资。虽然人类总认为:如果人们知道了所有相关的遗传信息就可以预测罹患癌症的风险,并最终可以基于精准医学这一途径开发新的治疗方式,但此研究表明,仅仅进行基因筛查是不够的。

Akt信号通路

该研究团队专注于“Akt信号通路”的研究,此通路可驱动癌症形成及转移。

正常情况下,细胞通过细胞壁结合受体(此研究中专指FGFR2)接收外界信号。接收此信号刺激后,在细胞内受体被“开启”,从而募集信号蛋白并激活Akt信号通路,进而促进细胞的增殖。在某些癌细胞中,此通路永远处于“开启”状态。一种传统的癌症诊断方式即是寻找此类经遗传修饰过的受体(或者是其所募集的蛋白),该受体负责保持细胞蛋白通路处于开启状态。

受体结合及癌细胞的增殖

Timsah教授表示,不同蛋白质与受体结合的竞争作用会引发癌症,这一研究结果出乎大家所料。该研究还发现:当细胞内Grb2蛋白被耗尽时,FGFR2更易于与Plcy1结合,并导致癌症不受控制地进行增殖;而当Grb2的含量增加时,这一效应又可被扭转,并且FGFR2可恢复到正常的活性。研究人员认为,在正常情况下,两种蛋白可公平竞争。Plcy1与受体结合这一过程保证细胞管家蛋白正常执行功能,但当蛋白质失衡时,Plcy1会失控并导致肿瘤的形成。此外,研究人员还通过小鼠模型研究发现,Grb2的损耗导致原发肿瘤附近生长出多发瘤,这表明蛋白质分布的不平衡性在肿瘤转移过程发挥了作用。

蛋白质可作为生物标志物

最后,研究者检测了Grb2和Plcγ1之间的失衡是否能预测卵巢癌患者的疾病进展。研究者检测了患者的这两种蛋白在肿瘤组织中的表达水平。结果显示,相对于Plcγ1和FGFR2,Grb2表达水平较高的患者预后显著优于Plcγ1表达水平较高的患者。统计学数据显示,40%的拥有有利平衡(Grb2蛋白水平高)的患者在标本采集7年后仍能存活,而Plcγ1和FGFR2高水平的患者在这一时间段内的生存率不到10%。

Ladbury教授认为:“从患者的角度来说,这项研究为患者找到了有用的生物标志物。此研究可为临床医生提供‘哪些患者可以从治疗中获益,哪些患者不获益’等信息。从治疗的角度来说,这种蛋白之间的相互作用可以是一个很好的治疗靶点。例如,我们可试图靶向Plcγ1,避免其在细胞中表达过剩。”

以往研究认为基因突变是癌症发生的根源。有研究指出某些癌症的发生并未找到基因层面的原因。此研究揭示,细胞膜受体在不激活的情况下也能导致细胞内的信号通路开启,非基因层次的异常也是导致许多患者患癌的重要原因。研究者目前正与利兹大学的临床医生合作,探讨这种蛋白失衡在其他癌种是否也有作用。另外,研究者也在探寻除FGFR2之外,其他细胞膜受体是否也能在没有激活的情况下开启致癌信号通路。

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