小肿瘤如何生长为大肿瘤?

来源:无锡太医堂中医院   发布日期:2018-10-17 19:15   浏览次数:130 联系我们

VEGF分类与肿瘤的关系

任何组织的生长都离不开血管提供营养,肿瘤组织亦不例外。肿瘤的发生、发展、浸润及其转移不仅依靠肿瘤细胞自身的生物学增殖特性,更依赖于从宿主环境中汲取营养。血管是生成肿瘤生长转移的必由之路,与实体瘤的发生、转移具有密切的关系。

肿瘤早期的生长是通过被动扩散的形式汲取营养的,但是当小肿瘤长大以后(大概1mm~2mm左右,达到107个细胞),就必须依靠自家血管提供氧气和营养物质,还要排除代谢废物。所以,血管是肿瘤生长必须依赖的,以后的浸润转移也要依靠新生血管来实现,血管是小肿瘤长大的前提。

肿瘤血管新生是一个复杂的过程,在很大程度上受血管生成诱导因子和血管生成抑制因子的调控。而诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。

血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor)是目前公认的肿瘤血管生成的最重要的因子,在多种实体瘤中均存在过高表达。其在血管内皮细胞的增殖,水解基底膜,促进细胞迁移和血管构建的调控中起较为明显的作用。

VEGF通过与选择性表达在血管内皮细胞上的受体结合促进诱导肿瘤的血管生成,这其中VEGFR2是VEGF的主要功能受体,在肿瘤的生长和转移过程中起到重要的作用。

而VEGF与其他生长因子又有不同,它的高亲和力受体主要局限于内皮细胞,这决定它与肿瘤血管生成有密切关系。这个因子的上调或者表达过度往往与肿瘤细胞的生长活跃密度有关,并且与肿瘤的分期、转移和预后密切相关。

1992年,首次描述了人体内细胞VEGF因子以及两个跨膜受体:VEGFR1(又名FLT1)和VEGFR2(亦称KDR和Flk1,在人体中称为KDR,小鼠中成为Flk-1)。后来又发现了一个高度同源的RTK(酪氨酸激酶受体)——VEGFR3(又名Flt4)。VEGFR3是第一个被验证的淋巴管生成标志物,与VEGF-C结合后可促进淋巴管内皮细胞的增值、抑制其凋亡,从而促进淋巴管的新生。

最新研究认为,神经纤毛蛋白2(NRP2)作为VEGF-C的共受体,也参与诱导淋巴管新生的过程。VEGF-A与VEGFR2在内皮细胞的结合导致受体二聚化和自身磷酸化,激活多个下游信号通路参与细胞增殖,丝状伪足的延伸、趋化和细胞外基质降解。

VEGF有三种跨膜受体VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR和Flk1)、VEGFR-3(Flk-4)。所有受体在细胞外拥有7个类似免疫球蛋白的区域以及在细胞内一个络氨酸激酶区域。

VEGFR-1主要表达在造血干细胞、单核细胞、巨噬细胞上。

VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞,肿瘤细胞也表达在这两种受体。

VEGFR-3主要表达在淋巴内皮细胞。

VEGF亚型对于三种受体有不同的亲和力,VEGF-A主要刺激VEGFR-1和VEGFR-2;VEGFR-B和PIGF只结合在VEFGR-1上,VEGF-C和VEGF-D只结合在VEGFR-3上。

1971年,Folkman提出抗血管生成作为肿瘤治疗的新策略,从此肿瘤血管就成为肿瘤治疗的新靶点,称为分子靶向治疗。肿瘤组织由于血管紊乱,所以越是里面的肿瘤细胞,血管供应不上氧气,就会造成缺氧的现象。这样就更加导致肿瘤细胞释放因子诱导新的血管生成,如此恶性循环。而肿瘤血管的生成不仅仅是给肿瘤组织提供氧气或是营养物质,它还是肿瘤播散和转移的温床。

拮抗血管生成的药物我们有贝伐单抗(Bevacizumab),它在2004年2月26日获得美国药监局(FDA)的批准,是美国第一个获得批准上市的拮抗肿瘤血管生成的药物,在治疗转移性结肠癌中联合化疗药物提高中位生存时间。而后,拮抗血管生成的受体络氨酸激酶抑制药物舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)也出现了,可以用于肾癌、胃肠道等肿瘤的治疗。

【名词解释】

肿瘤浸润:浸润是指恶性肿瘤细胞在质和量方面异常地分布于组织间隙的现象。是肿瘤细胞粘连、酶降解、移动、基质内增殖等一系列过程的表现。

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